Un equipo liderado por la Universidad de Harvard consiguió mantener organoides cerebrales humanos en laboratorio durante hasta siete años, un período considerablemente superior al alcanzado en investigaciones anteriores. El trabajo mostró además que estas pequeñas estructuras continúan madurando con el paso del tiempo y conservan señales moleculares relacionadas con su edad de desarrollo. Los resultados, publicados en la revista Nature, podrían ampliar las posibilidades para estudiar trastornos neurológicos y del neurodesarrollo que evolucionan durante años.

La investigación fue encabezada por Paola Arlotta, profesora del Departamento de Biología de Células Madre y Biología Regenerativa de Harvard. Para reconstruir cómo cambiaban estos tejidos, los científicos analizaron más de 424.000 células pertenecientes a 110 organoides en diferentes momentos de su desarrollo.

Los organoides cerebrales son estructuras tridimensionales cultivadas a partir de células madre humanas. Pueden reproducir algunas características celulares y moleculares de la corteza cerebral, pero son mucho más simples que un cerebro humano, no reciben información sensorial y carecen de las funciones complejas propias de un sistema nervioso completo.

Cómo consiguieron mantenerlos durante siete años

Uno de los principales límites de estos modelos era su duración. La mayoría de los organoides utilizados previamente podía mantenerse durante meses y algunos experimentos habían alcanzado períodos cercanos a los dos años, lo que dificultaba estudiar procesos cerebrales que en humanos se desarrollan durante etapas mucho más prolongadas.

El grupo de Arlotta modificó las condiciones de cultivo e incorporó un medio denominado APM, diseñado para favorecer la actividad neuronal espontánea. Bajo esas condiciones, las neuronas excitatorias sobrevivieron durante más tiempo y los tejidos continuaron modificándose a medida que pasaban los años.

«El cerebro puede continuar desarrollándose fuera del contexto de una persona durante este tiempo sin precedentes», explicó Arlotta al describir los resultados. La afirmación se refiere al comportamiento de las células cultivadas y no implica que los organoides constituyan cerebros completos.

Para comprobar si el paso del tiempo producía modificaciones similares a las observadas en tejidos humanos, los investigadores utilizaron tres tipos de relojes epigenéticos. Estas herramientas estiman la edad biológica mediante cambios químicos acumulados en el ADN.

Los tres métodos mostraron una progresión comparable con diferentes etapas del desarrollo cerebral. Los organoides de entre 15 días y dos meses presentaban patrones cercanos al primer trimestre fetal; los de tres a seis meses se aproximaban al segundo trimestre y aquellos que superaban el año comenzaban a mostrar características asociadas con etapas posteriores al nacimiento.

El experimento que aceleró meses de desarrollo

Uno de los resultados más llamativos apareció cuando los científicos combinaron células procedentes de organoides de diferentes edades. Mezclaron células pertenecientes a estructuras de entre nueve y doce meses con otras que llevaban apenas 15 días de cultivo y crearon modelos híbridos denominados «quimeroides».

Las células más jóvenes continuaron desarrollándose según el ritmo esperado. Las células procedentes de organoides más antiguos, en cambio, avanzaron rápidamente hacia etapas que normalmente habrían necesitado varios meses.

En solo dos semanas comenzaron a producir tipos neuronales que, en condiciones habituales, tardaban aproximadamente cuatro meses en aparecer. Arlotta describió el fenómeno como una especie de «distorsión del tiempo del desarrollo».

Los investigadores consideran que las células antiguas conservan información molecular sobre las etapas que ya atravesaron. Cuando vuelven a encontrarse en un ambiente más joven, no reinician completamente su proceso, sino que utilizan esa información previa para avanzar con mayor rapidez.

Una memoria que no tiene relación con los recuerdos

El concepto de «memoria» utilizado en el estudio no hace referencia a recuerdos, experiencias o aprendizaje consciente. La información queda almacenada mediante modificaciones epigenéticas que reflejan la historia de desarrollo de cada célula.

Arlotta enfatizó que los organoides son modelos biológicos considerablemente menos complejos que un cerebro humano. No poseen las estructuras necesarias para desarrollar funciones cognitivas superiores y, según el consenso científico señalado en el estudio, no tienen conciencia.

La distinción resulta especialmente importante porque estos sistemas pueden contener diferentes tipos de neuronas y mostrar actividad eléctrica espontánea. Esa actividad permite investigar procesos biológicos, pero no equivale al funcionamiento integrado de un cerebro.

Los organoides utilizados durante el trabajo fueron destruidos una vez concluidos los experimentos.

Qué podría aportar a la investigación de la salud mental

La posibilidad de mantener estos tejidos durante años puede resultar útil para estudiar enfermedades cuyos primeros cambios celulares aparecen durante el desarrollo, pero cuyos síntomas se manifiestan mucho tiempo después. Entre los ejemplos mencionados por los investigadores se encuentran el autismo y la esquizofrenia.

Los modelos actuales permiten observar principalmente etapas tempranas. Una estructura capaz de atravesar años de maduración celular podría ayudar a analizar cómo determinadas alteraciones genéticas o moleculares evolucionan a lo largo del tiempo antes de que aparezcan manifestaciones clínicas.

Los quimeroides también ofrecen una herramienta para estudiar qué señales determinan la velocidad con la que maduran diferentes tipos de células cerebrales. En teoría, comprender ese mecanismo podría permitir acelerar la producción de determinadas células para investigación o aplicaciones terapéuticas.

Esa posibilidad, sin embargo, permanece en una etapa experimental. Los autores advierten que todavía no se ha demostrado que el procedimiento pueda trasladarse a tratamientos para pacientes.

El trabajo reunió especialistas de Harvard, el Instituto Broad del MIT y Harvard, el MIT, la Universidad de Yale, la Universidad Johns Hopkins y el Instituto Max Planck de Genética Molecular, entre otras instituciones. Su principal aporte inmediato es ofrecer un modelo de laboratorio capaz de acompañar durante años procesos que antes solo podían estudiarse durante períodos mucho más breves.